Vergeten antibioticum kan uitkomst zijn in strijd tegen multiresistente bacteriën
Antibioticaresistentie is een van de grootste gezondheidsproblemen van deze tijd. Maar er is hoop: wetenschappers hebben een vergeten antibioticum dat al 80 jaar oud is nieuw leven ingeblazen, omdat het uitstekend lijkt te beschermen tegen multiresistente bacteriën.
Het middel heet nourseothricine en is een natuurlijk product gemaakt van aardschimmels. Het behoort tot de streptothricines, een bekende klasse antibiotica. De ontdekking in de jaren 40 leidde tot hoge verwachtingen: het zou een krachtig middel kunnen zijn tegen Gram-negatieve bacteriën, zoals E.coli, die vanwege hun dikke buitenste beschermlaag extra moeilijk zijn om te doden met andere antibiotica. Maar nourseothricine bleek extreem schadelijk voor de nieren, waarna de ontwikkeling ervan werd stopgezet.
Begraven en vergeten
Nu het aantal antibioticaresistente bacteriën echter hand over hand toeneemt en nieuwe antibiotica uitblijven, hebben hoofdonderzoeker James Kirby en zijn collega’s van Harvard besloten nog eens naar die ooit zo veelbelovende nourseothricine te kijken. Waarom dat nooit eerder is gebeurd? “Ik denk dat het gewoon begraven is in de literatuur en vergeten”, vertelt Kirby aan Scientias.nl. “Streptothricines zijn ontdekt in de vroege jaren 40. Het was destijds maar een klein onderzoek van een natuurlijk product dat bestond uit – wat we nu weten – meerdere verschillende streptothricines met verschillende eigenschappen en een onbekende zuiverheid. Er waren hevige bijwerkingen. Bovendien werden er in de jaren daarna meerdere nieuwe antibiotica ontdekt. Toen was de streptothricine snel vergeten. Met de recente opkomst van multiresistente gram-negatieve pathogenen (een van de twee brede groepen bacteriën die de meeste menselijke infecties veroorzaken) was er de urgentie om nieuwe oplossingen te onderzoeken.”
Wel door de keuring
Het probleem met het middel was destijds dat het niet lukte om bepaalde streptothricines er volledig uit te zuiveren. Recent onderzoek heeft uitgewezen dat sommige streptothricines giftiger zijn dan andere. Streptothricine-F is beduidend minder toxisch terwijl het nog wel erg goed werkt tegen resistente bacteriën. Streptothricine-D is weliswaar krachtiger maar ook giftiger, waardoor die niet door de keuring is gekomen.
Strepothricine-F moest het dus worden. Waarom juist dit middel zo speciaal is? “Ten eerste omdat het heel actief is tegen heel erg antibioticaresistente pathogenen, meer precies tegen de nummer 1 prioriteit van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO), namelijk enkele bacteriën, die steeds resistenter worden voor de bestaande middelen of waar nog slechts een klein aantal effectieve medicijnen voor is, maar die sommige patiënten niet verdragen”, begint Kirby uit te leggen.
Snel, efficiënt en uniek
“Ten tweede doodt het bacteriën heel snel en efficiënt. En ten derde doet het dat ook nog eens op een heel unieke manier, die anders is dan alle andere antibiotica die we tegenwoordig gebruiken. En we zijn wanhopig op zoek naar nieuwe antibiotica die zich op andere manieren gedragen om zo het portfolio van beschikbare antibiotica te kunnen diversifiëren. Dat is één manier om resistentie tegen te gaan. Tenslotte denken we ook dat de structuur van streptothricine een geweldig beginpunt is voor de ontwikkeling van nieuwere versies die betere medicinale eigenschappen hebben”, verklaart de onderzoeker het succes.
Verstoorde eiwitsynthese
“Gebaseerd op de unieke, veelbelovende activiteit zijn we ervan overtuigd dat streptothricine meer onderzoek verdient als een mogelijk middel voor de behandeling van antibioticaresistente Gram-negatieve pathogenen”, aldus Kirby. “De in 1942 geïsoleerde streptothricine was het eerste antibioticum dat actief werkte tegen deze bacteriën. We hebben ontdekt dat het niet alleen erg actief is, maar dat het ook nog eens erg goed werkt tegen de ergste multiresistente pathogenen. Het gebruikt daarvoor een uniek mechanisme dat de eiwitsynthese verstoort.”
Dat behoeft enige uitleg. “De genen in het DNA van organismen beschrijven hoe messenger RNA (m-RNA) moet worden gelezen door de grootste machine in de cellen, genaamd het ribosoom. Dat maakt gebaseerd op deze RNA-boodschap specifieke eiwitten aan”, verklaart de onderzoeker. “Er is een speciaal gebied van het ribosoom dat het decodeercentrum wordt genoemd, dat de mRNA-code leest en bepaalt welke van de vele typen aminozuren moet worden toegevoegd aan het groeiende aantal eiwitten dat wordt gemaakt. Dit is normaal gesproken een heel precies proces dat ervoor zorgt dat de correcte aminozuren in de juiste volgorde worden toegevoegd om alle eiwitten te maken die ertoe leiden dat bacteriën succesvol voortleven.”
Misvormde eiwitten
Streptothricine-F gooit dat proces door de war. “Het bindt zich direct aan de plek waar het mRNA wordt afgelezen. Het nettoresultaat is dat de mRNA-blauwdruk incorrect wordt gelezen en er misvormde eiwitten worden gemaakt. Deze eiwitten zijn toxisch voor de bacteriecel, waardoor hij doodgaat.”
De onderzoeker was zelf ook verbaasd door de unieke manier waarop het oude antibioticum werkt. “De snelle en erg efficiënte manier waarop de bacterie wordt gedood was indrukwekkend en doet denken aan een ander soort antibioticum, aminoglycosiden genoemd, dat gek genoeg ook misvorming van eiwitten veroorzaakt. Maar onze studie toont aan dat deze twee klassen antibiotica verschillend werken.”
Veel meer keus
Met recht een mooie ontdekking dus, maar hoe nu verder? “Antibiotica zijn erg gecompliceerde moleculen, veel meer dan andere medicijnen. In het verleden gebruikten we vaak bacteriën of schimmels om antibiotica te maken. De farmaceutische industrie probeerde deze natuurlijke producten dan stapsgewijs aan te passen om te zien of we ze konden verbeteren. Maar deze benadering kan de ontwikkeling van mogelijke andere antibioticavarianten beperken”, legt Kirby uit.
“Een alternatieve strategie is om deze natuurlijke middelen helemaal van nul af aan op te bouwen. Daardoor valt er een veel groter aantal soorten te ontdekken. Wij gebruiken deze methode om varianten van streptothricine te maken om de soorten te vinden die nog beter werken. We willen nu vooral in meer detail leren hoe deze antibiotica werken om zo in de toekomst betere middelen te kunnen ontwikkelen.”
Bronmateriaal
- “Streptothricin F is a bactericidal antibiotic effective against highly drug-resistant gram-negative bacteria that interacts with the 30S subunit of the 70S ribosome” – PLOS Biology
- Interview met hoofdonderzoeker James Kirby van Harvard Medical School